روش‌های تحلیل یکپارچه Multi-Omics مبتنی بر شبکه در کشف دارو: مروری سیستماتیک

تجزیه و تحلیل چند omics یکپارچه داده‌های بیولوژیکی متنوع (ژنومیکس، ترانس کریپتومیکس، پروتئومیکس، متابولومیک، و غیره) را برای کشف مکانیسم‌های پیچیده بیماری و شناسایی اهداف درمانی ترکیب می‌کند. رویکردهای مبتنی بر شبکه، این مجموعه داده‌های omics را بر روی شبکه‌های بیولوژیکی (به عنوان مثال، شبکه‌های تعامل پروتئین-پروتئین، مسیرهای متابولیک) ترسیم می‌کنند تا بینش‌های سطح سیستم را آشکار کنند. در زیر ترکیبی ساختاریافته از روش‌ها، ابزارها، کاربردها و چالش‌ها در این زمینه ارائه شده است.

 1. انواع شبکه مورد استفاده در ادغام Multi-Omics

Network Type	Description	Example Use Cases
Protein-Protein Interaction (PPI)	Maps physical/functional interactions between proteins	Target prioritization, pathway enrichment
Gene Co-Expression	Identifies genes with correlated expression across conditions	Biomarker discovery, functional module mining
Metabolic/Signaling Pathways	Represents biochemical reactions or signaling cascades	Drug mechanism of action (MoA) analysis
Regulatory Networks	Links transcription factors, miRNAs, or epigenetic regulators to target genes	Identifying upstream drivers of disease
Disease-Specific Networks	Contextual networks built using disease-associated genes/proteins	Precision oncology, rare disease modeling

 2. چارچوب‌های روش‌شناختی

الف. استراتژی‌های یکپارچه‌سازی

 1. ادغام اولیه:

 - داده‌های omics خام را قبل از ساخت شبکه (به عنوان مثال، به هم پیوستن مجموعه داده‌ها) ترکیب می‌کند.

 - ابزارها: MOFA+، iCluster.

 - محدودیت: مستعد نویز و اثرات دسته‌ای.

 2. یکپارچه‌سازی متوسط:

 - لایه‌های omics را به طور جداگانه تجزیه و تحلیل می‌کند، سپس نتایج را یکپارچه می‌کند (به عنوان مثال، ادغام شبکه شباهت).

 - ابزارها: SNF (Similarity Network Fusion)، netDx.

 - نقاط قوت: نسبت به ناهمگونی داده‌ها قوی است.

 3. ادغام دیرهنگام:

 - شبکه‌های از پیش ساخته شده omics خاص را در یک چارچوب یکپارچه ادغام می‌کند.

 - ابزارها: OmicsIntegrator، deepNF (مبتنی بر یادگیری عمیق).

ب. الگوریتم‌های کلیدی

- یادگیری ماشین گراف:

 * شبکه‌های عصبی گراف (GNN): ویژگی‌های آگاه از توپولوژی را برای پیش‌بینی هدف دارو (به عنوان مثال، DTI-GNN) ضبط می‌کند.

 * مبتنی بر پیاده‌روی تصادفی: گره‌ها را با استفاده از الگوریتم‌هایی مانند DeepWalk یا Node2Vec اولویت‌بندی کنید.

- فاکتورسازی ماتریسی:

 * مبتنی بر شبکه: NMF مشترک (فاکتورسازی ماتریس غیر منفی) برای تجزیه شبکه‌های چند omics (به عنوان مثال، iPaD).

- شبکه‌های بیزی:

 - مدل وابستگی احتمالی بین متغیرهای omics (به عنوان مثال، BNOmics).

3. کاربردها در کشف دارو

الف. شناسایی هدف

- مطالعه موردی: ادغام GWAS (ژنومیک) و scRNA-seq (ترانسکریپتومیکس) با شبکه‌های PPI CDK6 را به عنوان یک هدف درمانی در گلیوبلاستوما شناسایی کرد.

- ابزارها: DIAMOND، NetworkMedicine.

ب. استفاده مجدد از دارو

- مطالعه موردی: Baricitinib (مهارکننده JAK1/2) از طریق تجزیه و تحلیل شبکه‌ای که ژن‌های طوفان سیتوکین را به اهداف دارویی مرتبط می‌کند، برای COVID-19 مورد استفاده قرار گرفت.

- ابزارها: DrugComboRanker، deepDR.

ج. کشف نشانگر زیستی

- مطالعه موردی: تجزیه و تحلیل شبکه چند omics داده‌های بیماران مبتلا به آلزایمر، APOE و TREM2 را به عنوان ژن‌های هاب کلیدی برای تشخیص زودهنگام نشان داد.

- ابزارها: NetICS، MOIN.

د. طراحی درمان ترکیبی

- مطالعه موردی: جفت‌های دارویی هم‌افزایی در سرطان پستان با استفاده از مدل‌سازی شبکه متابولیک (مانند پالبوسیکلیب + اورولیموس) پیش‌بینی شدند.

- ابزار: CIDER، COMBINER.

 4. ابزار و پایگاه داده

Tool/Database	Function	Link
STRING	PPI network construction	https://string-db.org
Cytoscape	Network visualization and analysis	https://cytoscape.org
OmicsIntegrator	Prize-collecting Steiner forest algorithm for multi-omics integration	https://github.com/fraenkel-lab/OmicsIntegrator
deepNF	Deep autoencoder for network fusion	https://github.com/VGligorijevic/deepNF
GNOVA	Integrates GWAS with 3D chromatin interaction networks	http://dongzhuoer.github.io/gnova/

 5. چالش‌ها

 1. ناهمگونی داده‌ها: تفاوت در مقیاس داده‌های omics، نویز و پراکندگی یکپارچگی را پیچیده می‌کند.

 2. اعتبارسنجی: تأیید تجربی اهداف پیش‌بینی‌شده توسط شبکه همچنان نیازمند منابع است.

 3. مقیاس‌پذیری: مجموعه داده‌های چند omics بزرگ (به عنوان مثال، تک سلولی + omics فضایی) منابع محاسباتی را تحت فشار قرار می‌دهند.

 4. قابلیت تفسیر: مدل‌های جعبه سیاه مانند GNNها فاقد بینش مکانیکی هستند.

 6. مسیرهای آینده

 1. شبکه‌های تک سلولی چند Omics: ابزارهایی مانند SCENIC+ و استخراج شبکه سلولی برای حل ناهمگنی سلولی.

 2. AI-Driven Medicine شبکه: مدل‌های بنیادی (به عنوان مثال، BioTranslator) برای پیش‌بینی‌های شبکه آگاه از زمینه.

 3. یکپارچه‌سازی داده‌های دنیای واقعی: شبکه‌های چند omics را با EHR یا شواهد دنیای واقعی (RWE) ادغام کنید.

 4. تلاش‌های استانداردسازی: چارچوب‌هایی مانند MINERVA برای مدل‌سازی شبکه‌های تکرارپذیر.

نتیجه‌گیری

ادغام چند omics مبتنی بر شبکه، کشف دارو را با پل زدن پیچیدگی مولکولی و اقدامات درمانی متحول می‌کند. در حالی که چالش‌هایی مانند هماهنگ‌سازی داده‌ها همچنان ادامه دارد، پیشرفت‌ها در هوش مصنوعی، فناوری‌های تک سلولی و چارچوب‌های مشارکتی نوید قفل کردن اهداف جدید و سرعت بخشیدن به پزشکی دقیق را می‌دهند.

Key References: 

 1. Hasin et al., Multi-omics approaches to disease (Genome Biology, 2017). 

 2. Huang et al., Network-based drug repurposing for COVID-19 (Nature, 2020). 

 3. Greene et al., Network medicine meets multi-omics (Cell, 2023). 

 4. Guney et al., Network-based in silico drug efficacy screening (Nature Communications, 2022). 

 5. Reel et al., Machine learning for multi-omics integration (Nature Reviews Genetics, 2024).